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7国科学家呼吁:暂停所有人类生殖细胞系基因编辑临床应用
2019-03-14
澎湃新闻

  全球应该如何看待“基因编辑”这项将彻底改变人类的技术?北京时间3月14日凌晨,顶级学术期刊《自然》(Nature)在线发表了一篇评论文章,来自7个国家的18名科学家和伦理学家呼吁:全球暂停所有人类生殖细胞系基因编辑的临床应用。

  参与这篇评论文章的科学家包括麻美国省理工学院-哈佛大学博德研究所主席、创始人Eric S. Lander、加拿大达尔豪斯大学生物伦理学和哲学教授Françoise Baylis、博德研究所核心成员张锋、德国马克斯•普朗克感染生物学研究所的 Emmanuelle Charpentier、美国斯坦福大学Robert W.及Vivian K. Cahill冠名教授Paul Berg等人。其中,还包括来自中国的中科院院士邵峰、中科院生物化学与细胞生物学研究所李劲松、中国社科院哲学研究所研究员和北京协和医学院生命伦理学研究中心学术委员会主任邱仁宗、北京大学生命科学学院魏文胜等人。

  此外,《自然》还发表了编辑部评论、学术界观点和美国国立卫生研究院(NIH)的声明来共同支持这项呼吁。NIH主任Francis S. Collins博士代表NIH发声,“NIH支持全球暂停对生殖系基因编辑技术的临床应用”。

  18名科学家和伦理学家在文章开篇即明确,呼吁全球暂停所有人类生殖系基因编辑的临床应用。所谓的生殖系基因编辑,即改变可遗传的DNA(精子、卵子或胚胎)来制造基因编辑婴儿。

  文章强调,我们所说的“全球禁令”并不是指永久禁令。相反,我们呼吁建立一个国际框架,在这个框架中,各国在保留自主决定权的同时,自愿同意不批准任何临床生殖系基因编辑的使用,除非满足某些条件。

  首先,应该有一个固定的期限,在此期间,不允许任何生殖系基因编辑的临床使用。这段期间将讨论技术、科学、医学、社会、伦理和道德问题,这些问题必须在允许生殖系基因编辑被允许之前加以考虑,同时,该期限还将为建立一个国际框架提供时间。

  随后,各国可能会选择不同的道路。目前大约30个国家有直接或间接禁止所有临床使用生殖系基因编辑的相关立法,这些国家可能选择无限期地继续暂停或实施永久性禁令。

  但是,任何一个国家都可以选择允许对生殖系基因编辑的特殊应用,但应该满足一些前提:公开考虑这项应用的意向,并在明确的期限内就这样做的明智性进行国际协商;通过透明的评估确定应用是否正当合理;并确定就应用的适当性在全国范围内达成广泛的社会共识。

  文章提到,各国或许会选择不同的道路,但应同意公开推进,在事关人类物种的大事上,各国必须持开放的、充分尊重人类的意见。

  需要说明的是,18名科学家和伦理学家呼吁的暂停不适用于研究用途的生殖系基因编辑,前提是这些研究不涉及将胚胎移植到人的子宫。它也不适用于人类体细胞(非生殖细胞)的基因组编辑,体细胞基因编辑目前可以用来治疗疾病,患者有知情同意权,同时他们的DNA编辑是不会被遗传的。

  18名作者在最后总结道:我们所呼吁的治理框架将在最具冒险精神的重新设计人类物种的计划之前设置“减速带”,但另一种选择的风险,“包括伤害患者和侵蚀公众信任”,要糟糕得多。

  全球暂停的必要性

  在2015年12月举行的首届人类基因编辑国际峰会上,组委会发表了一份关于适当使用该技术的声明。对于生殖系基因编辑,当时的结论包括,“任何临床应用都是不负责任的……除非或直到相关的安全和有效性问题得到解决……以及就拟议的应用的适当性达成广泛的社会共识”。

  这应该被理解为,生殖系基因编辑的临床应用还不应该在世界上的任何地方开展。然而,文章提到,随后的一系列事件表明,这一声明是不够的。

  首先,生物物理学家贺建奎通过编辑胚胎,至少创造了两名婴儿。第二,明显事先知道这项工作的科学家没有采取足够的措施来阻止它。第三,人们对人类基因增强的提议越来越感兴趣。第四,一些评论人士将随后的声明解读为削弱了广泛的社会共识,这些声明包括2018年第二届人类基因组编辑国际峰会后组委会的一份声明。最后,首届人类基因组编辑国际峰会后的几年里,没有建立任何机制来确保国际对话,讨论临床生殖系基因编辑是否合适,如果合适的话,什么时候合适。

  因此,文章认为,全球暂停生殖系基因编辑的临床应用,以及建立一份框架是必要的,以确保考虑与生殖系基因编辑的临床应用相关的问题。

  技术考量

  文章提到,将生殖系基因编辑应用于临床,其安全性和有效性必须满足。同时应将医疗需求、风险和潜在利益,以及其他替代方法的存在等因素考虑进去。

  尽管这项技术在过去几年中得到了改进,但生殖系基因编辑还不够安全或有效,不足以证明在临床中有任何应用。正如在第二届峰会上所展示的,科学界普遍认为,对于临床生殖系基因编辑来说,未能达到预期的效果,或引入非预期的脱靶效应等风险仍然高得令人无法接受。

  科学界针对这一问题正在进行大量的研究。

  科学考量

  科学家认为,目前不应该考虑任何生殖系基因编辑的临床应用,除非对其长期生物学后果有足够的了解——无论是对个人还是对整个人类物种。

  在众多可能的基因编辑中,还应当区分“基因修正”和“基因增强”。

  所谓基因修正,是指编辑一种罕见的突变,这种突变具有很高的概率会导致一种严重的单基因疾病,基因修正的目的是将基因转变成大多数正常人携带的DNA序列。假设可以在没有错误或脱靶效应的情况下完成这项工作,基因修正可能会产生可预测的有益效果。

  相比之下,基因增强的目的为“改善”个体和物种。可能性的范围从通过基因替代试图改变一种普通疾病的风险,到在一个人的基因组中添加新的“遗传指令”,用以增强个体的记忆或者肌肉等,甚至带来新的生物功能,例如能让人看到红外线或分解某些毒素。

  文章认为,目前而言,通过替换基因来改变疾病风险依然充满了挑战,因为降低某些疾病风险的突变往往会增加其他疾病的风险。例如,常见的SLC39A8基因变异可以降低一个人患高血压和帕金森病的风险,但会增加患精神分裂症、克罗恩病和肥胖的风险。它对许多其他疾病的影响,以及它与其他基因和环境的相互作用,这些都仍然未知。

  而要预测全新的“遗传指令”的效果则更加困难。试图根据我们目前的知识来重塑物种显然是狂妄自大。

  文章提到,贺建奎的工作正说明了这一点。为了降低婴儿日后感染艾滋病毒的风险,他试图敲除CCR5基因,该基因编码艾滋病毒进入细胞所必需的受体。然而,这种变化并不是良性的:据报道,它大大增加了某些其他病毒感染的并发症和死亡风险,包括西尼罗病毒和流感,它还可能产生其他的后果。

  18名科学家和伦理学家强调,作为艾滋病的社会解决方案,通过临床生殖系基因编辑干扰CCR5是不明智的。目前,生殖系基因编辑并不能帮到传染病群体,它需要几十年的广泛使用才能在流行病中有所作为。而且,一旦研制出一种有效的艾滋病毒疫苗,基因增强对艾滋病不仅不会带来任何好处,还会增加其他感染并发症的风险。

  医学考量

  文章明确:只有在有充分的令人信服的理由时,才应考虑临床应用;在新技术的早期阶段,应该把门槛定得很高。

  鉴于前面已经提到的科学考量,任何形式的基因增强在这个时候都是不合理的。而基因修正的问题更为复杂。

  一部分人认为,迫切需要对生殖系进行编辑,以防止婴儿生下来就患有严重的遗传疾病。但那些知道自己有遗传严重致病突变风险的夫妇已经有了安全的方法来避免这样做。

  他们可以综合考虑体外受精(IVF)、植入前基因检测(PGT)、产前检测、捐精者、捐卵者、胚胎捐赠者或领养等各种方案。尤其值得一提的方案是,使用体外受精技术,然后对胚胎进行基因筛选,以确保只有未受影响的胚胎才能转移到人的子宫,从而可以确保夫妇不会有患有这种遗传病的孩子。

  基因修正的作用究竟是什么呢?文章指出,尽管体外受精结合PGT可以确保携带严重致病基因突变的夫妇不会有一个受影响的孩子,但这种方法未必中能成功。

  大多数情况下,这个问题源于这个过程的局限性,包括获得卵子的数量和质量,以及胚胎的生长和植入等因素有关。试管受精本身并不总会成功,通过胚胎移植成功怀孕的概率, 35岁以下妇女是大约30%, 40岁以上妇女则不到10%。

  在大多数情况下,合适的胚胎在PGT检测后可以移植。然而,也有一些情况是一开始就只有几个胚胎可用,PGT检测后发现并没有合适的可用来移植。虽然夫妻可以重复这一过程,他们也可能在随后的尝试中成功,但有些人可能永远无法获得未受影响的胚胎。

  有人提出,如果生殖系基因编辑是高效和安全的,它可能会增加上述这些夫妇最终实现怀孕的概率。然而,文章提出,继续提高IVF和PGT的效率可能是更好、更安全、更便宜和更广泛适用的解决方案。

  目前,利用生殖细胞系编辑技术来提高体外受精与PGT结合的效率的情况还难以评估。生殖系基因编辑的效率也不清楚,特别是考虑到需要评估胚胎编辑的精确性。一旦这些问题得到解决,就可以权衡利弊了。

  不过,对于还有一小部分夫妻来说,情况有所不同。这些夫妇永远无法仅仅通过体外受精结合PGT来获得孩子,因为他们的胚胎100%将受到影响。在这些情况下,往往一个亲本对于一种显性疾病是纯合子的,或者两个亲本对于一种隐性疾病都是纯合子的。这种情况极为罕见,只发生在少数遗传疾病中,而且主要发生在某一种疾病等位基因在人群中出现频率很高的情况下。

  这些罕见的夫妇可能是考虑临床生殖细胞系编辑的最强有力的案例,因为这项技术将是他们孕育未受影响孩子的唯一方式。社会将需要权衡这些夫妇的合法利益与其他利害攸关的问题。

  社会、伦理和道德方面的考量

  文章指出,抛开上面所有因素不谈,如果没有广泛的社会共识,就不应该为了某一特定目的而改变人类的根本,临床生殖系基因编辑也不应该进行任何应用。除非从一开始就有广泛而公平的声音参与,否则这些努力将缺乏合法性,并可能适得其反。

  临床生殖系基因编辑的社会影响可能是巨大的。有遗传差异或残疾的人可能会受到歧视;基因编辑过的孩子可能在心理上受到有害影响;重新设计人类生物学基础的想法在道德上令人不安;不平等地获得技术可能会进一步加剧不平等。基因增强甚至可以把人类分为多个亚种。

  此外,科学家和伦理学家提到,将基因改造引入后代可能对物种产生永久性的、甚至可能是有害的影响。这些突变不能从基因库中移除,除非所有的携带者都同意放弃生育,或者使用遗传程序来确保他们不会将突变遗传给他们的孩子。

  国际框架

  关于临床生殖系基因编辑的决定将在未来几十年陆续出台。

  文章假设,全世界可能会得出这样的结论:生殖系基因编辑的临床应用是一条无论如何都不应该跨越的界线;另一种选择是,一些国家可能会支持夫妇进行基因修正,这些夫妇没有其他办法生育自己的孩子,但对所有形式的基因增强都划一条界线;又或者,有朝一日,社会也有可能会认可限制性甚至广泛使用增强技术。

  但文章强调,这些决定不能由个别行动者做出,不能由科学家、医生、医院或公司,也不能由整个科学界或医学界做出。

  那么,国际框架究竟具备哪些要素?

  文章认为,单纯的监管是不够的,因为它不能解决许多根本问题。监管机构的职责范围很窄:通常负责衡量一种新疗法的安全性和有效性,而不是使用这种疗法是否明智。

  作者们也不赞成禁止所有临床使用生殖细胞系编辑的国际条约。国际禁令对包括核武器、化学武器和生物武器在内的一些技术是有用的,但是这种方法对于临床生殖系基因编辑来说太死板了。

  相反,他们认为,每个国家都应该自愿承诺,除非满足某些要求,否则不允许任何生殖系基因编辑技术的临床应用。我们概述了一种可能的方法作为说明。

  如何运行

  18名科学家和伦理学家还举例了一种或许运行的模板。

  政府首先公开宣布,在最初的固定期限内,不允许任何临床使用人类生殖细胞系编辑。这个最初期限设定为5年或许是合适的。

  此后,各个国家可以选择允许一项特定的申请,但只有满足下面这些条件的情况下才可以。首先,提供一段期限的公开告知(也许是2年),说明其考虑允许临床应用的意图,并就这样做的利弊进行国际讨论。第二,通过对技术、科学和医学考量以及社会、伦理和道德问题的仔细、透明的评估,确定在其判断下申请是合理的。第三,确定在是否进行人类生殖系基因编辑以及应用的适当性上,全国范围内有广泛的社会共识。

  文章提到,我们特别注意评估获得广泛的社会共识所面临的挑战。需要说明的是,这个概念并不意味着全体一致或简单多数。就像政府在评估其他复杂社会问题时对公民的看法做出政治判断一样,社会对生殖系基因编辑的看法也必须由国家当局来判断。

  一个值得考虑的有用方法是拟议中的全球基因组编辑观察室(Global Genome Editing Observatory),这是一个由组织和个人组成的网络,用于跟踪国家内部和国际间的发展和促进公共对话。

  另外,应设立一个协调机构来支持这一框架。一旦某个国家公开宣布它正在考虑批准一项特定的申请,这个协调机构就可以举行及时讨论和具体的协商。协调机构可以在世界卫生组织(WHO)下组织,也可以由各个国家通过合作设立一个全新的机构。

  协调机构还应设立一个国际小组,通过定期(也许每两年)发布报告,向各国提供相关问题的明确、全面和客观的资料。国际公约经常使用类似的小组来评估复杂的科学和社会问题,例如与森林、自然灾害、生物多样性和气候变化有关的问题。作者们建议设立两个不同的小组——一个小组主要由生物医学专家组成,负责技术、科学和医疗方面的考虑,另一个小组主要由侧重社会、伦理和道德问题的专家组成。

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